Mariachi (Antonio Banderas), a magányos gitáros története folytatódik. Az üldözött zenész a világtól elvonultan él tragédiájának magányában, mígnem egy napon megkeresi őt egy korrupt CIA-ügynök, bizonyos Sands (Johnny Depp), s megkéri, segítsen megakadályozni egy merényletet, amelyet a rettegett Barrillo (Willem Dafoe) gengszter és csapata készített elő a mexikói elnök meggyilkolására.
A Mariachi elvállalja a megbízatást, mert ez az akció alkalmat kínál számára a vérbosszúra.
Oldalán két hű barátjával, Lorenzóval (Enrique Iglesias) és Fideóval (Marco Leonardi), kezében titokzatos gitártokjával harcba indul. A desperado legendája újjáéled.